公元1951年—海拉细胞的不死传奇

1951年,时年30岁,五位孩子之母,非裔美国人海莉耶塔·拉克斯前往约翰.霍普金斯医院治 疗子宫颈癌(cervicalcancer)。治疗过程中,她身上的子宫颈癌细胞被采样,在没有经过她同意的状况下,一部分样本送到组织培养实验室的乔治·盖手上(在当时,使用某个人的细胞做实验并不需要征得本人同意,也没有任何人被征询过)。八个月后,癌细胞转移至全身,到了10月,海莉耶塔·拉克斯病逝。就在当天,盖带着一小瓶海拉细胞上电视,宣称这是治疗癌症的新希望。

当正常的人类细胞在培养基里生长时,分裂20至50次后就会死亡。而海拉细胞,第一种不死的 人类细胞,却能自1951年起持绩分裂至今。究竟海拉细胞为何有这种不死的能力,至今依然是个谜。 海拉细胞经过大昷生产,送往全世界各个实验室,有些研究学者认为海拉细胞是当代最重大的医学发现。1954年,约翰·沙克利用海拉细胞发展出小儿麻痹疫苗。海拉细胞对于癌症、肿瘤的细胞生物学、抗癌药物、艾滋病和基因图谱的研究,做出无价的贡献。

海莉耶塔·拉克斯死后25年,拉克斯家族才知道海拉细胞的存在。即便海拉细胞已经是广泛传播到世界各地的商业化产品,盖或拉克斯的家人并没有收到任何补偿金,也没有人纪念海莉耶塔·拉克 斯的贡献。虽然偶有报纸刊登有关拉克斯和海拉细胞的报导,但直到2010年·蕾贝卡·史路特的著作《海拉细胞的不死传奇》(The Immortal Life 。JHenrietta Lacks)出版后,整起事件的来龙去脉才公诸于世,这本书登上《纽约时报》畅销书排行榜两年多。2013年3月,德国研究学者公布海拉细胞的基因体,同样的,依然没有经过拉克斯家人的同意。

2013年8月,美国卫生研究院(NIH)及拉克斯的家人达成协议,此后拉克斯家族成员对于谁能取得海拉细胞的DNA序列,将有一定程度的控制权,但是拉克斯家族依然没有因为那些被使用的海拉细胞而得到任何金钱补偿。

公元1950年—谱系分类学

18世纪初,卡尔.林奈发明动植物的分类二名法,将动植物分类以阶层式的方式表达。然而,他根据《圣经》的传统教导,认为所有生物由造物主创造之后,就没有再变化过,因此他根据物体外观 的共同特征作为分类标准。不过当达尔文提出惊人的证据显示,所有生物都从共同祖先演化而来,且 有些生物已经灭绝,导致科学界必须重新检视林奈的简单分类法。

1866年,生物学家恩斯特.海克尔,同时是达尔文早期的支持者,提出谱系学(phylogeny)这个名词,代表硏究物种演化史的学科。为了建构谱系,分类学者的训练必须以了解物种间的演化关系为 主旨。1950年,德国生物学家威利.赫尼格在《谱系分类学》(Phylogenetic Systematics)书中引入谱系分类的观念,亦在鉴定现存与灭绝物种间的演化关系。

就像用族谱回溯家族祖先的道理样,特定分类群的演化史也可以用分支的谱系树加以表示。谱系树由一系列二叉的分支点组成,每一个分支点代表两条从共祖分岐的谱系(例如,衍生出郊狼与灰狼的分支点即为两者最近的共祖)。

传统的谱系分类学根据外在形态,可观察的特征为分类依据,然而这可能造成误解。分子生物学的进步使科学家得以分析复杂的基因序列、染色体,甚至是生物的完整

基因体。比较不同物种间各种基因的DNA序列,可证实物种的共祖未必和其后代具有 明显的外观。不同生物基因体中核苷酸序列的差异程度,可代表其与共祖相距的时间有

多远。

公元1949年—网状激活系统

网状结构(reticularformation)即指桥接脑干中心与大脑皮层(cerebralcortex)的神经传导途径。 脑干是一种古老的组织,位于脑部下方,控制与脊椎动物生存相关的功能,而大脑皮层是意识与思考中心。一直到20世纪中叶之前,科学界相信;当我们醒着时,其实不断接收着外在与内在的刺激,抑制这些刺激的影响会导致我们进入睡眠。1949年,芝加哥西北大学侯瑞斯·摩冈和朱赛佩.莫罗希以网状结构为主题,进行系列的研究,否定七述的观念,对于清醒和睡眠状态提出新的见解。

莫罗希与摩冈以电流刺激猫的网状结构,使脑波(electroencephalographic)产生变化,致使其醒来。

即便通往大脑皮层的上传威觉路径(ascendingsensory pathways)遭到破坏,依然能产生卜述的效应。当 他们破坏网状结构,实验猫便陷入昏睡,即便威觉路径完好也一样。

因此,网状结构的主要组成 网状激活系统 (reticular activating system, RAS) —可以调节动物自深层睡眠和放松的清醒状态,至高度清醒和具有选择性注意力的过程。网状激活系统有如过滤器,

截获显着或新颖的外在刺激,滤除熟悉且重复的刺激(这样的过程称为习惯化,habituation)。下肢的 疼痛讯号可经由网状结构传递至大脑皮层,网状结构同时还会整合心血管、呼吸和运动系统对于外在刺激所产生的反应。

网状激活系统包含胆碱性 (cholinergic) 和肾上腺素性 (adrenergic) 的神经影响。据信胆碱性神经,即以乙酰胆碱为神经传导物质,是睡醒周期和 快速动眼睡眠期 (rapid eye movement) 的化学 媒介,亦包含脑部的主要兴奋物质麸胺酸盐

(glutamate) 在内。相反的,肾上腺素性神经, 即以正肾上腺素 (norepinephrine) 为神经传导物质,在深眠期时非常活跃,在快速动眼睡 眠期则不活跃。注意力失常 (Attention Deficit Disorder) 可能是因为网状激活系统中正肾上腺素不足而引起。

公元1946年—细菌遗传学

1944年,埃弗里、麦克劳德和麦卡提,证实DNA就是遗传物质的实验,深深震撼乔舒亚· 列德伯格。不过许多生物学家对于以细菌为材料的遗传学研究是否能沿用到人类身上,仍抱持怀疑的态度。尽管如此,以细菌为研究材料仍有许多好处:只需要花费低廉的培养基就能培养细菌;细菌增殖速度快,可缩减实验时间;细菌实验容易操作;细菌的细胞结构简单。

动植物的遗传信息透过垂直传递的方式,由亲本转移到子代身上。而细菌主要的生殖方式是分裂成一模一样两个样的子细胞(二分裂生殖,blinary fission)。长久以来,科学家相信细菌是过于原始的动 物,不适合当作遗传分析的材料。1946年,列徳伯格和他的主要指导教授,耶鲁大学的爱德华.泰顿 发现细菌的遗传物质以基因重组的方式在两个个体间传递,没有亲本及子代之分,这种方式也就是后来所称的水平基因传递(horizontal gene transfer, HGT),为了表扬他们的发现,1958年,时年33岁的 列德伯格和泰顿共同获得诺贝尔奖。后续的研究发现,水平基困传递可发生在许多亲缘关系疏远的细 菌之间,是细菌演化的机制,也是细菌对抗生素发展出抗药性的基础:当一种细菌发展出抗药性,很 快就能把具有抗药性的基因传递给其他种类的细菌。

水平基因传递有三种主要模式,可发生于同种或不同种细菌之间:列德伯格和泰顿于1946年发现细菌与细蓟间的接合作用(con」ugacion); 1950年发现的病毒(噬菌体)与细菌的传导作用(transduction),致使列德伯格与其妻开始进行遗传工程的研究,他的妻子艾瑟.列德伯格就是一名出色的细菌遗传学家;以及DNA自由传递的转形作用(transformation)。列德伯格可谓微生物遗传学界的主导力量,分子生物学的奠基者,对人工智能怀抱远见,同时也在太空探险时代,当人类担心微生物造成污染时,站出来替微生物发声。

公元1945年—绿色革命

英国人口学家托马斯.马尔萨斯提出理论认为,人类族群的成长速度远超过食物供给的速度,如果不加以控制,会导致饥荒和贫穷。幸好,在大多数工业化的国家里,马尔萨斯的预言没有成真。到了20世纪中期,戚谢许多现代化的植物育种、农艺改良措施和人工肥料、杀虫剂的使用,食物的供给远超过人类所需。相反的,在墨西哥、亚洲和非洲的发展中国家,因为人类族群快速成长,人民普遍忍受的饥饿和营养不良。

1940年代早期,美国农艺学家诺曼·布劳格获得洛克斐勒基金会的经费展开硏究.试茧增加墨西哥的小麦产量。及至1945年,他培育出许多产量高,又能抗病的小麦品种,并使小麦的生长期延长倍。1960年代,墨西哥能出口一半的小麦产蜇。1960年代中期,印度次大陆笼罩在战争的阴影下,当时印度次大陆上的人口增长的速度已经失控,致使人民经历饥荒的磨难。布劳格将他发展的现代农业科技,包括现代化灌溉、杀虫剂、高产量作物品种, 以及,恐怕是最重要的一项科技:合成氮肥,转移到 一次获得重大的成印度和巴基斯坦的稻米栽培,又功。

然而,可以想见的是,布劳格的计划并非获得 一致的赞赏。化学杀虫剂的过度使用造成毒素累积在人类体内,并增加动物罹癌的风险。高产昷作物的大 量栽种导致产量较少的作物减少或完全消失,使生物 多样性下降,且在巴西,为了增加农地而伐林。缺乏 经费的小农或贫农无法购买肥料.无法获取灌溉用 水,农地也没有安全保障,而地主却是最人的既得利益者,导致贫富差距扩大。

尽管如此,绿色革命依然是阻止饥荒蔓延,使 几十亿人不致挨饿的最大功臣。布劳格因为增加全世界的食物供给量,于1970年获得诺贝尔奖。

公元1944年—DNA携带遗传信息

科学家花好几年才肯相信:DNA是遗传物质,不是蛋白质。1927年,俄罗斯生物学家尼可莱·柯 立佐夫首次提出这样的观念:个体特征藉由一种大型,以两股为结构,互为复制模板的遗传分子传递到子代身上。1940年,柯立佐夫命丧苏联秘密警察手下,虽然他无缘在有生之年看见DNA的庐山真面目,不过他的观点在四分之一个世纪后,由克里克与华生证实。

同样在1920年代,军医英国细菌学家弗德瑞克·格里夫兹对肺炎的病理机转很有兴趣,他在实验鼠体内注入两种肺炎链球菌(pneumococcus)其中一种—种是无毒性,表面粗糙的链球菌,以R代表; 一种是有毒性,表面平滑的链球菌,以S代表一一预期体内注入S型链球菌的实验鼠会死亡。 然而当格里夫兹先将S型链球菌加热使其死亡之后,再注入实验鼠体内,实验鼠不会罹患肺炎,也没 有死亡。在最关键的实验中,他先将加热死亡的S型链球菌与R型链球菌混合后再注入实验鼠体内, 导致实验鼠罹患肺炎而死。他推论这是因为R型链球菌转变为S型链球菌而致,然而他并没有描述其中的转变因子为何。

1930至1940年代初期,史七最重要的肺炎专家,加拿大 医生奥斯瓦·埃弗里试图鉴定格里夫兹所提到的转变因子为何。他和洛克斐勒大学医学院的同事科林.麦克劳德、麦克 林恩.麦卡提进行一场后世称之为「埃弗里-麦克劳德-麦卡提」的实验,他们重复格里夫兹的实验,并加以拓展,他 们并未杀死S型链球菌,而是以化学处理的方式移除或破坏细菌体内多种有机化合物,包括抑制蛋白质活性的蛋白酯。只有当他们以脱氧核糖核酸酶破坏DNA之后,所谓的转变因 子才停止作用。1944年,科学界确认DNA就是遗传物质的携带者。

公元1943年—模式生物:阿拉伯芥

大肠杆菌(Escherichiacoli)、黑腹果蝇(Drosophilamelanogasrer)、隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)、小鼠(Musmusmusculus)和阿拉伯芥(Arabidopsisrhaliana)有什么共通之处?既然有的生物都有非常相似的新陈代谢途径,也都以DNA作为携带遗传信息的密码,这些模式生物是一般生物学研究中广泛使用的材料 。此外,细菌、昆虫、无脊椎动物、脊椎动物的研究领域中,各有代表的模式生物。

1943年,德国植物学家弗瑞德里奇.莱巴赫提出以阿拉伯芥—原生于欧洲和亚洲的小型开花植物,是一种没有商业价值的野草一—作为模式生物的构想 。1907年他完成博士论文,并转而研究其他领域,到了1930年代他又把研究重心转回阿拉伯芥,后续的研究生涯也都投注在这种植物上。 他研究阿拉伯芥的突变,并收集不同生态型(ecorype)-即遗传背景相同,但因适应世界各地的环境而产生形态及生理差异的变种他收集750种不同生态型的阿拉伯芥。莱巴赫对阿拉伯芥的研究持续至 1950年代,后代继续发扬光大的学者是匈牙利植物生理学家乔治.瑞迪,在密苏里大学研究阿拉伯芥的突变几十年。

许多因素综合影响下,使阿拉伯芥成为生物学家选定的模式生物,用来研究植物生理、遗传学和。此外,阿拉伯芥的生活演化学。阿拉伯芥体型小,硏究人员只需要一小块空间就能栽种上千棵植株史短,只需要六周时间就能从种子生长为成熟的植株,方便采收,产生的种子数量超过5000 颗。莱巴赫于1907年发表的博士论文,确认阿 拉伯芥只有五对染色体,是植物界染色体数量 最少的植物,因此很容易找出特定基因在染色体的位置。2000年,阿拉伯芥是植物界第一种被完全定序的植物,共有2万7400个基因。诱发阿拉伯芥突变也很容易,其植物细胞可能轻易接受外来DNA。

公元1942年—生物种与生殖隔离

种化(speciarion)是生物学最基本的问题之一:一个物种如何分裂成两种或更多种新种?1830年 代,自达尔文在加拉巴哥群岛亲眼目睹许多不同种的鷽乌之后,这个问题一直萦绕在他心中,也一直 是科学界难解的谜团,直到1942年,演化学家恩斯特.梅尔在其著作《分类学与物种起源》(Systematics and the Origin of Species)提出观念,才解开这道难题。过去,生物学家对「种」的定义着重在个体外观 的相似程度,然而梅尔根据个体的生殖潜能对「种」下了新定义,他认为同种个体间可以杂交,并产 下能存活、且具有生殖能力的后代。所谓的「生殖隔离」(Reproductiveisolation)’即不同种个体间具 有生殖屏障的现象,是造成种话最常见的原因。

梅尔将生殖隔离分为两类,端看生殖屏障发生在受精及合子形成之前或之后,即所谓的前合子屏 障(prezygoric barrier)或后合子屏障(posrzygotic barrier)。他发现当族群受到地理屏障逼隔,便容易发生种化(异域种化,alloparric speciarion) ; 或者当两个物种处于相同地理区,但占据不同栖地时—例如一种为水生,一种为陆生一—·也会发生种化。 在这样的状况下,族群个体间的基因交流会停止,以防发生杂交。在其他状况下,生殖隔离的屏障可 能不是地理因素,而是因为生殖时间或生殖行为的差异而导致,例如植物在不同时机开花,或动物具 有特定的求偶仪式。另外,身体构造的不兼容也会 阻碍交配,例如生殖器官的构造差异。

如果不同种的物体能够成功交配,也成功受 精,此时后合子屏障会阻止杂交个体继续繁衍,传递基因。合子可能在经过几次细胞分裂后就死亡。

如果杂交个体可以存活,但却没有生殖能力,同样是一种生殖屏障,例如母马和公驴交配产下的骡。最后,就算杂交种具有生殖能力,但后代的生殖能 力会持续减弱,最终导致不孕。

公元1941年—一基因一酵素假说

史上第一条指出基因功能的线索出现在1902年,英国医生亚契博德.盖罗发现黑尿症 (alkapconuria),这种罕见的家族性遗传疾病和人体缺乏某种酵素冇关。1909年,他推测人体合成特定酵素的能力与遗传有关,人体若无法制造这些酵素,则会导致先天性代谢异常,他的推测也在1952 年被证实。

虽然盖罗的这项生化发现极具价值,然而其中遗传相关的机转却一直为科学界所忽略,直至1930年代,当时的遗传学家相信基因具有多效性(pleiocropic),即一个基因具有多种主要效用。1941年,史丹佛大学的遗传学家乔治.比铎和生化学家爱德华.泰顿以红面包征菌(Neurosporacrassa)为材料,想要知道在彼此分离的生化反应的步骤当中,是台都能发现基因的表现。他们将红面包霉菌暴露在X光下,引发红面包霉菌的突变,对营养的需求因而改变,变得与末经过X光照射的野生行征菌不同。 因为营养需求受限,霉菌必须利用新陈代谢途径合成其他生存所需的物质。比铎和泰顿发现具有突变 的霉菌无法在最低营养条件培养基(minimalgrowth medium)上生长,因为它们无法合成必需胺基酸中 的精胺酸(arginine)。研究人员做出结论,认为突变儆菌体内合成精胺酸的多步骤新陈代谢途径已经有缺陷,缺乏能够合成精胺酸的酵素。

比铎和泰顿认为照射X光而发生突变的霉菌,体内特定基因发生缺陷,导致其无法产生特定的酵素,并提出一基因一酵素假说(onegene­one enzyme hypothesis) : 一个基因只能产生一种特定的酵素。这样的观念在当时广为接受,是生物学的统性观念,也为基因功能点亮一道曙光,导致生化遗传学的兴起,比铎和泰顿也因而

获得1958年诺贝尔奖。后续的发现显示这样的假说过于简化,基因的功能不只局限于产生一种酵素,还包括结构蛋白(如胶原蛋白)和转送RNA(tRNA)。

公元1939年—动作电位

1939年,甫进人剑桥大学研究所的安德鲁.赫胥黎,加入艾伦·哈德金位于英国普利茅斯的海洋生物关系实验室,研究大西洋乌贼巨大轴突上的神经传导,这也是目前已知最大型的神经元。他们成功在乌贼的轴突上插入电极,完成人类史上首次纪录细胞间电流活动的壮举。几周后,德园在9月入侵波兰,第二次世界大战正式开打。他们的研究因此延宕七年,两人也各自投人不同的战争事务,研 究与战争相关的主题。

哈德金和赫胥黎并非硏究动物组织电性的第人。1848年,德国生理学家埃米尔.杜.伯伊斯-雷蒙德就已发现动作电位(actionpotential)。1912年,朱利亚斯·伯恩斯坦假设动作电位源自于钾离子通过轴突细胞膜时引起的电流变化。现在我们知道钾离子和钠离子在细胞膜内外的浓度并不同,正 是这样的不平衡状态导致细胞膜内外的电压差,称之为膜军位(membranepotential)。当大量钾离子 和钠离子进出细胞膜,瞬间造成电压变化,即所谓的动作电位(actionpotential),这样的电脉冲使个体的中央砷经系统能够协调身体各部位的动作。

1947年,哈德金和赫胥黎重新拾起过去的研究,利用电压箝制(voltage calmp)的技术,控制通过轴突细胞膜的电压。1952年,两人发表一系列经典著作,以高度复杂的数学模型来表示动作电位,并预测不同状况下,离子透过离子通道(ionchannel) 的移动情形.这项开创性的定揖分析研究使科学界 对生物事件的描述,跳脱简单的定性分析范畴。 1970至1980年代,许多实验证实他们的预测,哈德金和赫胥黎两人对于神经动作电位的实验和数学硏究,使他们共同获得1963年诺贝尔奖。他们将诺贝尔奖与澳洲神经生理学家约翰.埃克尔斯分享, 埃克尔斯的研究主题是突触间的神经脉冲传导。